ULCERE E LASER

Dr. Andrea Artigiani

Divisione di Dermatologia

Dipartimento di Medicina clinica e Sperimentale


Le ulcere cutanee croniche includono le ulcere degli arti inferiori, le ulcere da pressione, e le ulcere del piede diabetico.

Le ulcere venose croniche degli arti inferiori rappresentano un dilemma clinico ed un problema socioeconomico. Esse sono frequentemente associate a patologie concomitanti, dolore e riduzione della qualità della vita dei pazienti affetti. Circa il 60 % dei soggetti con ulcere venose croniche ha vissuto l’esperienza dolore riferita alle lesioni ulcerative , dolore che può essere costante o intermittente e può determinare fenomeni depressivi e sensazione di costante stanchezza ed infine interferire con il processo di riparazione tessutale.

Questo tipo di paziente può avere ulcere caratterizzate da essudazione severa e maleodorante. Il cattivo odore rappresenta una stigmate sociale e contribuisce al deterioramento psicologico di questi pazienti. Le ulcere venose croniche rappresentano inoltre un ambiente ideale per la proliferazione batterica con conseguente colonizzazione/infezione della ferita soprattutto in soggetti immunocompromessi. La gestione di questi problemi richiede tempo e risorse economiche notevoli in termini di costo dei trattamenti ( medicazioni, bendaggi e terapie aggiuntive) e del personale infermieristico.

Circa l’1-2% dell’intera popolazione ed il 3-5% delle persone con più di 65 anni saranno affette da ulcere degli arti inferiori nel corso della loro vita. Nella popolazione occidentale dove l’età media sta sensibilmente aumentando, l’impatto del problema ulcere venose croniche degli arti inferiori sul sistema sanitario sta proporzionalmente diventando sempre più importante. Si rende quindi necessaria l’ottimizzazione del rapporto costo efficacia dei presidi terapeutici.

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Il processo di riparazione tessutale è complesso e determinato dall’interazione di numerose cellule (neutrofili, linfociti, macrofagi e fibroblasti), mediatori (citochine, fattori di crescita) e componenti della matrice extracellulare (ECM) (fibronectina, fibrina, collagene, elastina, proteoglicani e glucosamminoglicani), proteasi e relativi inibitori (metalloproteasi MMPs e inibitori delle metalloproteasi TIMPs . Nella fase precoce del processo di riparazione tessutale si ha la sintesi e deposizione di proteine della ECM come fibrina e fibronectina ed una serie di proteine della matrice che vengono espresse in modo transitorio durante la riparazione tessutale come galantine, osteopontina, SPARC, sindecani, tenascina, trombospondina e vitronectina .Tutte queste proteine formano una matrice provvisoria che ha la funzione di guidare la proliferazione, la differenziazione cellulare e la sintesi di nuova ECM in modo da facilitare le fasi di proliferazione e rimodellamento del processo di riparazione tessutale .

In numerose ferite croniche il normale processo di riparazione tessutale è compromesso dal’intenso danneggiamento tessutale associate ad uno squilibrio biochimico e cellulare, o da uno stato patologico sottostante (e.s. insufficienza venosa). Per esempio, nel caso di ulcere venose croniche hard-to-heal, l’ipertensione venosa è responsabile di alterazioni microcircolatorie che non fanno altro che amplificare la cascata infiammatoria con livelli elevati persistenti di citochine proinfiammatorie e proteasi che degradano i componenti della ECM, fattori di crescita e recettori essenziali per la riparazione tessutale (Agren et al 2000; Schultz et al 2005).

Su queste basi appare chiara la necessità di intervenire, a livello delle ulcere venose croniche, nella direzione di far progredire queste ferite, bloccate nella fase infiammatoria, verso la successiva fase proliferativa del processo di riparazione tessutale.

In Italia nel 1996 gli episodi di ricovero in cui l’assistenza è stata prevalentemente orientata al trattamento di ulcerazioni cutanee sono risultati 11.113, per i quali sono stati spesi 93 miliardi delle vecchie lire, con l’erogazione di 185.329 giornate di degenza (Ministero della Sanità, 1997). Sicuramente questi dati sottostimano ampiamente la situazione reale, in quanto il sistema di rilevazione basato sui raggruppamenti omogenei di diagnosi (DRG) non consente di identificare i casi in cui le lesioni cutanee sono state trattate nell’ambito di un ricovero avvenuto per una diagnosi principale diversa (es.: diabete mellito con complicanze vascolari). Le statistiche disponibili secondo DRG permettono infatti di attribuire alle ulcere cutanee esclusivamente gli episodi di ricovero prevalentemente orientati alla cura di questa patologia, che rappresentano solo una minoranza dei casi di ferite croniche trattate in ospedale.

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Un’indagine condotta in Italia ha evidenziato come i costi assistenziali annui sostenuti dal Servizio Sanitario Nazionale per diagnosi, ricovero e terapia dei circa 30.000 pazienti affetti da piede diabetico superino i 330 miliardi di lire (Fedele, 1994). Nel regno Unito le lesioni da piede diabetico sono risultate responsabili di 1,25 milioni di giorni di ricovero all’anno, con un costo complessivo equivalente a 527 miliardi delle nostre vecchie lire (Laing et al. 1991). Lo studio svedese (Ragnarson-Tennvall e Apelqvist 1997) sul costo di trattamento del piede diabetico ha messo in evidenza la dipendenza delle spese dalla gravità delle ulcerazioni.

 

Esso infatti è risultato mediamente pari (su base annua e riportato a prezzi del 1990) a circa 8 milioni di lire per le ulcere superficiali, a 27 milioni di lire per le ulcere profonde e a circa 100 milioni di lire nel caso di pazienti con gangrena o che hanno subito amputazione. Per quanto riguarda le ulcere da decubito, il costo annuo per il trattamento nel regno Unito è stato stimato pari a 300 milioni di sterline. Negli Stati Uniti, dove circa 1 milione di individui all’anno sviluppa una lesione da pressione, i costi di trattamento sono risultati superiori a 6,5 miliardi di dollari (National Pressure Ulcer Advisory Panel, 1989).

In tutte queste situazioni, è dimostrato come l’evoluzione dell’ulcera influisca significatamente sulla prognosi del paziente, condizionando in modo sostanziale non solo la sua possibilità di recupero funzionale e quindi la qualità di vita, ma anche la sua stessa sopravvivenza. Il fenomeno nel suo insieme rappresenta quindi un problema di salute pubblica con un impatto rilevante in termini di risorse assistenziali assorbite, se si considera che queste lesioni, proprio per la difficoltà di guarigione e l’elevata tendenza a recidivare che le caratterizza, richiedono cure prolungate e ospedalizzazioni frequenti.

In considerazione del progressivo invecchiamento della popolazione – l’aumento previsto degli ultra sessantacinquenni è del 25-30% entro il 2020 – anche il numero delle ferite croniche è destinato ad aumentare. Le lesioni cutanee croniche sono pertanto destinate a diventare un problema sempre più importante. Uno studio condotto negli Stati Uniti considera questo tipo di lesioni cutanee la causa della perdita di circa 2 milioni di giornate lavorative ogni anno e uno dei fattori determinanti nell’abbandono definitivo del lavoro. Tutto ciò impone, accanto a un’immediata attivazione di risorse e di personale, l’individuazione di strategie di gestione standardizzate che ottimizzino i mezzi terapeutici attualmente disponibili consentendo di ottenere una riduzione dei tempi di guarigione e di quelli complessivi di ospedalizzazione.

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Obiettivo operativo


 Denominazione: Analisi proteomica delle modulazioni del profilo proteico dell’essudato di ulcere venose e del piede diabetico indotte dalla terapia con Laser CO2, al fine di identificare biomarcatori proteici associati al processo di guarigione delle ulcere croniche

Descrizione dell’obiettivo operativo:

  • Contribuire alla valutazione clinica dell’efficacia terapeutica del trattamento Laser CO2 su ulcere venose ed ulcere del piede diabetico mediante studio delle variazioni qualitative e quantitative del proteoma dell’essudato indotte dalla terapia Laser CO2 e della loro correlazione con i risultati delle usuali valutazioni cliniche
  • Correlare gli eventuali biomarcatori proteici identificati con le variazioni microscopiche a carico della cute studiate mediante microscopia confocale in vivo (possibile una microscopia confocale in vivo?)
  • Analizzare le modulazioni del proteoma indotte dal trattamento Laser CO2 al fine di chiarire a livello fisiopatologico i potenziali meccanismi d’azione della terapia Laser CO2

Metodologie:

Il raggiungimento di tale obiettivo sarà perseguito utilizzando metodiche complementari di analisi proteomica e di spettrometria di massa. L’essudato verrà raccolto in maniera non invasiva secondo metodica standardizzata prima del trattamento e ad intervalli predefiniti durante il trattamento con Laser CO2. L’analisi proteomica verrà condotta combinando elettroforesi bidimensionale e spettrometria di massa (MALDI-TOF-MS). La prima dimensione dell’elettroforesi bidimensionale verrà effettuata utilizzando il sistema Immobiline-polyacrylamide system, 17 cm IPG strips (Protean IEF Cell, Bio-Rad) a pH lineare 3-10. Per la seconda dimensione (SDS-PAGE) verranno utilizzati gel di poliacrilamide al 15%, mantenuti a 12°C. I gels, dopo colorazione con Coomassie colloidale Silver Blue e scansione con GS800 Densitomer (Bio-Rad). Successivamente i gels verranno analizzati mediante il software PDQuest advanced. Gli spots di interesse verranno escissi dal gel, le proteine digerite in gel con tripsina e quindi identificate mediante spettrometria di massa. L’analisi MALDI-TOF verrà realizzata utilizzando un 4800 MALDI TOF/TOF (AB SCIEX)..La validazione dei risultati ottenuti verrà ottenuta con tecniche di immunoassays (Western Blot ed ELISA).

Risultati attesi e impatto:

L’analisi proteomica dell’essudato potrà permettere di identificare un pannello di biomarcatori proteici associati al processo di guarigione delle ulcere facilitando così lo sviluppo di uno strumento diagnostico non invasivo per il monitoraggio di pazienti con ulcere venose croniche e ulcere diabetiche. Lo studio delle variazioni qualitative e quantitative delle proteine dell’essudato durante laserterapia potrà inoltre contribuire a chiarire a livello fisiopatologico il meccanismo d’azione del Laser CO2 permettendo di ottimizzarne l’utilizzo nella terapia delle ulcere croniche.

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